Endoplasmic reticulum stress pathway of chondrocyte apoptosis in osteoarthritis

Abstract

Osteoartrit (OA), eklem kıkırdağının ilerleyici bozulmasıyla belirginleşen yaygın, kronik dejeneratif bir eklem hastalığıdır. Kıkırdak hasar gördüğünde, tehlikeye giren hücre dışı matrisin onarımını kolaylaştırmak için yeni sentezlenen proteinler salgılanır. Ancak, bu süreç kıkırdağın iç dengesini bozarak kondrosit apoptozuna yol açar. Eklem kıkırdağındaki ana hücresel eleman olan kondrositler, kıkırdak metabolizması için hayati öneme sahiptir. Apoptozis yoluyla kondrosit kaybı, kondrositopeni olarak adlandırılır, bu da OA'nın temel patolojik özelliğidir. Endoplazmik retikulum (ER), protein sentezi, katlanması, modifikasyonu ve bozunması dahil olmak üzere protein homeostazında hayati bir rol oynayan bir organeldir. Patolojik koşullar altında, Endoplazmik retikulum stresi (ERS), ER lümeninde katlanmamış veya yanlış katlanmış proteinlerin birikmesiyle indüklenir. Sonuç olarak, ERS indüklendiğinde, katlanmamış protein tepkisi (KPT) sensörleri adaptif bir tepki görevi görür veya stres şiddetli olduğunda hücrelerde apoptoza neden olabilir. Uzun süreli ve şiddetli ERS'ye yanıt olarak, UPR hücre ölümüne yol açan apoptotik yolları tetikler. Proapoptotik bir transkripsiyon faktörü olan C/EBP-homolog protein (Chop), ERS aracılı apoptozda aktive edilir. Kıkırdağın avasküler yapısı ve sınırlı rejeneratif kapasitesi nedeniyle, yaralanmadan sonra onarım önemli zorluklar ortaya çıkarır. Hipoksi, besin eksikliği, oksidatif stres ve kolajen mutasyonları gibi çeşitli hücresel stres faktörleri, ER yanlış katlanmış proteinlerin birikmesine yol açarak ERS neden olabilir. ER homeostazını ve hücresel canlılığı ve işlevi geri kazandırmaya yanıt olarak, KPT ve ERAD dahil olmak üzere bir dizi adaptif mekanizma tetiklenir. Hafif ERS hücreler üzerinde koruyucu bir etki uygularken, ER'nin kendi düzenleyici dengesini bozan uzun süreli veya şiddetli ERS, hücrelerin adaptif kapasitesini aşabilir ve kondrosit hasarına ve OA ilerlemesine katkıda bulunan temel patojenik faktörler olan apoptoza yol açabilir. Bu nedenle, ERS sinyal yolunu ve apoptotik faktörlerini kontrol etmek OA'yı önlemek ve tedavi etmek için kritik bir odak noktası haline gelmiştir. Özetle bu çalışma, OA kondrositlerde ERS yoluyla indüklenen apoptozun, ilişkili hedeflerin ve düzenleyici yolların temel mekanizmalarını açıklığa kavuşturmayı amaçlamaktadır.